Efter att ha räddat fler planeter än de kan komma ihåg från undergång har Ratchet och Clank tagit ledigt. Ratchet kan dock inte slappna av, han vet ingenting om sin historia, sin familj eller hans Lombax-rötter. Ratchet är dock inte den enda som är nyfiken på hans förflutna. Kejsaren Percival Tachyon vill hämnas genom att utrota de sista spåren från Lombax i universum. När Tachyons styrkor attackerar Ratcht och Clank i deras galax inser de snabbt att de måset därifrån för att kunna rädda den. De stjäl därför Tachyons kejserliga krigsskepp och ger sig av på en resa som inte bara komma nysta upp sanningen om Lombax men även testa deras vänskap.